AB Science fait le point sur le programme d'AB8939 dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LMA)

AB Science fait le point sur le programme d'AB8939 dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LMA).

La présentation de la conference virtuelle est disponible sur le site internet de la société, dans la section "Communiqués de presse" : https://www.ab-science.com/fr/actualites-et-media/communiques-de-presse/

Les principaux points de la présentation sont les suivants :

- En monothérapie, AB8939 a démontré une activité dans le MECOM, avec un bénéfice en termes de survie globale (OS).
- En combinaison avec le venetoclax :
- Il existe de solides raisons de combiner AB8939 avec le venetoclax, car le traitement combiné est bien toléré et les deux molécules ont des cibles différentes et complémentaires dans les cellules cancéreuses
- Le taux de contrôle de la maladie est de 100% (3/3) et le taux de réponse partielle est de 100% (3/3), dont un patient en rémission complète.
- Ces résultats ont été obtenus après le premier cycle de traitement (14 jours de traitement) chez des patients recevant un traitement de troisième ou quatrième ligne, dont deux avaient précédemment progressé sous venetoclax en association avec d'autres chimiothérapies

- La prochaine étape consiste à terminer la phase 1 en combinaison et à lancer une étude d'extension chez environ 15 patients atteints de LMA éligibles à AB8939 + venetoclax à la dose appropriée.

Nicholas J. Short, MD, Associate Professor and Co-Lead of Section of Developmental Therapeutics, Department of Leukemia, MD Anderson Cancer Center, a déclaré : "Les premières données suggèrent qu' AB8939 (en monothérapie et/ou en combinaison) pourrait avoir une activité significative dans les sous-types de LMA présentant le risque le plus élevé. Si des taux de réponse et une tolérance similaires sont observés lors de l'extension de l'étude, AB8939 est bien placé pour être développé dans le traitement en première intention et de dernier recours dans la LMA à risque défavorable."

Christian Auclair, docteur en pharmacie, professeur émérite, cofondateur et ancien directeur du programme de doctorat en oncologie à l'Institut Gustave Roussy, Université Paris-Saclay, a déclaré : "La double propriété d'AB8939, qui cible à la fois les cellules cancéreuses et les cellules souches cancéreuses, fait de l'AB8939 une molécule de choix pour le traitement de la leucémie à haut risque en réduisant la fréquence des rechutes. Il s'agit en outre d'une molécule parfaitement tolérée, caractérisée par une absence de toxicité médullaire."

Olivier Hermine, MD, président du comité scientifique d'AB Science et membre de l'Académie des Sciences, a déclaré : "Le fait que l'association d'AB8939 et du venetoclax présente une faible toxicité hématologique est très important, car elle permet aux patients de recevoir plusieurs cycles de traitement tout en conservant une qualité de vie satisfaisante"

Besoins médicaux dans le domaine de la LMA et mécanisme d'action d'AB8939

Il existe plusieurs médicaments homologués pour le traitement de la LMA, mais 70 % des patients font une rechute et décèdent, ce qui crée un besoin médical non satisfait persistant. La LMA reste la leucémie la plus mortelle chez l'homme.

La LMA est une maladie hétérogène dont l'issue dépend fortement de facteurs génétiques. La mutation TP53 a un très mauvais pronostic, NRAS, avec une survie globale médiane de 5,5 mois. La mutation KRAS a un mauvais pronostic, avec une survie globale médiane de 12,1 mois. Le MECOM a également un très mauvais pronostic dans la LMA, avec une survie globale médiane de 5,5 mois en cas de rechute ou de résistance au traitement.

Le défi dans la LMA est la récidive des tumeurs due à la combinaison de deux facteurs : la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie et la rechute due à la persistance des cellules souches cancéreuses. Ce défi peut être surmonté grâce au double mécanisme d'action d'AB8939.

- Tout d'abord, AB8939 est capable de bloquer la prolifération des cellules leucémiques en perturbant les microtubules, sans être soumis à une multirésistance aux médicaments car il ne se lie pas à la PgP, responsable de l'efflux hors des cellules, et n'est pas dégradé par l'enzyme myéloperoxydase.
- Deuxièmement, AB8939 cible les cellules souches cancéreuses leucémiques par l'inhibition de l'ALDH et favorise la repopulation de la moelle osseuse par des progéniteurs normaux.

Données non cliniques sur AB8939

- L'AB8939 a montré une activité in vitro dans les lignées cellulaires de patients résistants à l'Ara-C (la cytarabine est l'un des traitements standard), y compris celles présentant des anomalies génétiques MECOM et des mutations TP53. L'analyse des lignées cellulaires sensibles à AB8939 montre qu'AB8939 est efficace dans les lignées cellulaires présentant une mutation TP53, MECOM et des caryotypes complexes, alors que l'ARAC et l'azacitidine ne le sont pas.
- AB8939 a augmenté la survie et a un effet additif en association avec le venetoclax (un autre traitement standard) in vivo dans un modèle murin PDX greffé Mecom.
- AB8939 a augmenté la survie et a eu un effet additif en association avec le Vidaza (un autre traitement standard) in vivo dans le même modèle murin PDXC1005 Mecom.
- AB8939 a permis d'éradiquer les cellules souches cancéreuses leucémiques in vivo dans un modèle murin PDX AML humain, ce qui est compatible avec le ciblage des cellules souches via l'ALDH.

Données cliniques - monothérapie

La phase 1 en monothérapie est terminée et la phase 1 en combinaison a démarré.

Les deux premières étapes de la phase 1, évaluant la dose maximale tolérée (MTD) d'AB8389 en monothérapie après 3 et 14 jours consécutifs, respectivement, ont été achevées avec 28 patients et 13 patients respectivement. Pour les deux schémas thérapeutiques, la MTD était de 21,3 mg/m2.

AB8939 en monothérapie a montré une activité dans le MECOM, sur la base de données non cliniques et de données cliniques préliminaires, avec un bénéfice en termes de survie globale.

Données cliniques - traitement combiné

Il existe de solides raisons de combiner AB8939 avec le venetoclax :

- Les deux molécules ont une faible toxicité hématologique. Cette association devrait être moins toxique que l'azacitidine + venetoclax en tant que traitement de première intention de la LMA
- Les deux molécules ont des cibles différentes et complémentaires dans les cellules cancéreuses. Cette association présente un potentiel d'efficacité additif, voire synergique, avec trois mécanismes d'action en un seul traitement.
- Le mécanisme d'action du venetoclax consiste à inhiber la voie BCL2, une protéine qui empêche l'apoptose (mort cellulaire programmée) dans les cellules cancéreuses. La BCL2 est un facteur clé de la résistance à la LMA, car elle permet aux cellules cancéreuses de survivre malgré le traitement
- AB8939 est pro-apoptotique, déstabilise les microtubules et bénéficierait de l'inhibition de la BCL2 pour optimiser l'apoptose
- De plus, AB8939 cible spécifiquement les cellules souches cancéreuses en inhibant l'ALDH, réduisant ainsi la résistance au traitement et limitant le risque de rechute

En association, AB8939 + venetoclax a généré des réponses remarquables après le premier cycle de traitement chez des patients de ligne 3 ou 4 présentant un profil d'adversité à haut risque, des caryotypes complexes, des mutations TP53, Mecom et NRAS, respectivement. Le taux de contrôle de la maladie était de 100 % (3/3) et le taux de réponse partielle de 100 % (3/3), dont un patient en rémission complète. Deux des trois patients avaient précédemment progressé sous venetoclax en association avec d'autres chimiothérapies.

La combinaison AB8939 + venetoclax pourrait devenir le nouveau traitement standard, en particulier pour les patients atteints de LMA présentant des anomalies génétiques.

- Le venetoclax + Vidaza est le traitement standard pour les patients âgés qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie à haute dose en première ligne.
- Le venetoclax + Vidaza est connu pour être peu efficace chez les patients présentant des mutations TP53 et NRAS.
- Les données préliminaires sur AB8939 corroborent l'hypothèse selon laquelle la combinaison AB8939 + venetoclax pourrait devenir un nouveau traitement standard.
- AB8939 + venetoclax est moins toxique que d'autres combinaisons, en particulier en termes d'hémato-toxicité

Prochaines étapes

La prochaine étape consiste à terminer la phase 1 de la combinaison et à lancer une étude d'extension auprès d'environ 15 patients atteints de LMA éligibles à AB8939 + venetoclax à la dose appropriée. La phase d'extension devrait générer des preuves préliminaires solides de l'efficacité dans la LMA afin de soutenir le plan de développement clinique et de favoriser un accord de partenariat.

Il existe actuellement trois possibilités d'études d'enregistrement, qui ne s'excluent pas mutuellement, dont AB Science a commencé à discuter avec la FDA et l'EMA :

- AB8939 + venetoclax en première ligne de traitement, chez les patients âgés et/ou présentant des anomalies génétiques (tp53mut + nras + kras + complexe k + monosomie 5/7 + mecom)
- AB8939 + venetoclax en deuxième ou troisième ligne de traitement, pour tous les patients ou ceux présentant des anomalies génétiques
- AB8939 dans le MECOM en deuxième ou troisième ligne de traitement.