Endométriose: le pari contesté de l'Endotest, choyé par l'Etat

Innovation majeure ou promesse exagérée ? L'Etat français soutient massivement la startup Ziwig et son Endotest, qui promet de "révolutionner" le diagnostic de l'endométriose. Un appui, y compris financier, qui soulève des interrogations au vu d'un intérêt médical critiqué.

"Le projet Ziwig incarne l'excellence française en matière d'innovation médicale", déclarait à l'automne 2024 la ministre de la Santé d'alors, Geneviève Darrieussecq. Les ministres s'enchaînent, mais le soutien de l'Etat à l'Endotest reste sans faille depuis sa très médiatique présentation en février 2022.

Il se présente comme un test salivaire qui permet de diagnostiquer simplement l'endométriose à partir d'une technologie basée sur les micro-ARN et l'usage de l'intelligence artificielle.

Si ces promesses se concrétisent, le test de Ziwig marquera une avancée majeure sur le plan médical: l'endométriose touche au moins une femme sur dix en âge de procréer et peut causer d'importantes douleurs et un gros risque d'infertilité, avec une longue errance médicale avant le diagnostic.

Le bouleversement serait aussi scientifique: la découverte des micro-ARN dans les années 1990 a beau avoir été récompensée par un Nobel en 2024, elle n'a encore jamais donné lieu à une réelle innovation pharmaceutique.

Dès la présentation de son test, Ziwig, basée à Lyon et cofondée par Yahya El Mir et Gilles Doumer, a vanté une "révolution" qui permettrait "la détection précoce de toutes les formes d'endométriose, même les plus complexes".

Le gouvernement a vite embrayé. Moins d'un mois plus tard, il promouvait l'Endotest lors du dévoilement d'une stratégie nationale pour l'endométriose. Depuis, le test demeure au coeur du combat contre cette pathologie, d'un point de vue symbolique comme financier.

Au printemps, encore, Catherine Vautrin, la ministre de la Santé, se rendait dans le laboratoire de Ziwig, dans les Landes. Sur le site internet de Ziwig, la ministre promeut le test, chose inhabituelle dans le secteur des biotechs.

Surtout, depuis cette année, le test est remboursé pour de nombreuses patientes: l'objectif fixé par les autorités sanitaires est de 25.000 femmes, ce qui revient à un coût d'environ 21 millions d'euros par l'Assurance maladie.

Pourtant, l'intérêt médical de l'Endotest reste à démontrer, estiment des chercheurs interrogés par l'AFP, pour lesquels les études publiées par Ziwig ne permettent pas encore de conclure à la "révolution" annoncée.

Un "simple point de départ"

Ziwig s'appuie sur deux études en particulier: l'une, publiée début 2022 dans le Journal of Clinical Medicine, l'autre un an plus tard dans la revue NEJM Evidence. Or, la première n'était "vraiment qu'un point de départ", résume le statisticien britannique Kevin McConvay, spécialiste de l'analyse d'études médicales, sollicité par l'AFP. Puis, celle de 2023 a permis "un pas en avant" mais ne suffit pas, selon lui, à valider son efficacité.

Certains experts soulignent le caractère potentiellement peu représentatif des échantillons: les conclusions de la première étude ne porte que sur quelque 200 patientes avec de fortes suspicions d'endométriose, et uniquement en France.

"Est-ce que l'on peut généraliser un outil qui a été basé sur une population seulement?", interroge Bianca Schor, chercheuse en intelligence artificielle appliquée à la santé des femmes à l'université d'Amsterdam.

Comment un remboursement peut-il être possible avec ces incertitudes ? C'est la conséquence d'un choix de la Haute autorité de santé (HAS). Cette instance indépendante du gouvernement qui tranche sur le bien-fondé d'un remboursement, a pourtant elle-même souligné certaines limites des données de Ziwig.

Ainsi, si elle a certes conclu fin 2023 que le test démontrait "des performances diagnostiques validées", elle a aussi estimé qu'une étude indépendante était "nécessaire pour démontrer l'utilité clinique".

L'autorité a donc recommandé un "forfait innovation", un remboursement réservé à certains patients même lorsque les données sont encore insuffisantes. Ce cadre permet justement d'achever les recherches nécessaires.

D'autres pistes occultées

Censé soutenir l'innovation, ce dispositif a connu des succès variables. Il avait notamment bénéficié au coeur artificiel de Carmat, emblème de l'innovation à la française dans les années 2010, qui se trouve désormais en redressement judiciaire.

Par ailleurs, le cadre par la HAS est bien plus restrictif que les promesses initiales de Ziwig. Au lieu d'une détection précoce, le test n'est désormais plus envisagé qu'après des examens cliniques et d'imagerie infructueux, pour éviter une chirurgie.

Certains spécialistes interrogés par l'AFP s'étonnent dès lors du décalage entre les moyens publics apportés à la biotech, quand des laboratoires publics peinent à trouver des financements.

Alors que le forfait innovation de Ziwig devrait coûter à terme une vingtaine de millions d'euros, seuls 11 millions ont été débloqués par l'Etat pour la recherche sur l'endométriose dans le cadre de son programme de recherche sur la santé des femmes.

Un tel déséquilibre est délétère, estime Ludivine Doridot, professeure à l'Inserm et l'une des coordinatrices de ce programme de recherche.

"Cela ne va pas aider d'autres sociétés à développer des technologies qui pourraient demain avoir un impact bénéfique", dit-elle, regrettant une forme de précipitation et soulignant que d'autres pistes, comme l'amélioration de la lecture des échographies des patientes, mériteraient un soutien public.

Le ministère de la Santé, sollicité par l'AFP, n'a pas répondu.

Le président de Ziwig, M. El Mir, défend de son côté la logique du forfait innovation pour permettre à de nombreuses patientes d'accéder à son test, et assure de la solidité méthodologique derrière celui-ci.

"Il n'y a aucun produit à l'échelle mondiale qui a cette qualité", insiste-t-il auprès de l'AFP, affirmant que les échantillons retenus sont déjà suffisants pour avoir de fortes certitudes.

Le fondateur précise aussi que des revues scientifiques mondiales ont été sollicitées pour revoir les données cliniques de Ziwig mais que le processus "prend du temps".

Et qu'en pensent les patientes ? L'association de patientes EndoMind milite pour une prise en charge de l'Endotest étendue à toutes les patientes.

Mais pour Arounie Tavenet, patiente et ancienne membre du comité chargé de la stratégie nationale endométriose, "on aurait pu espérer des processus accélérés pour ce qui est présenté comme une priorité nationale, plutôt que de soutenir exagérément l'évaluation d'un test salivaire qui éthiquement nous questionne et qui, in fine ne représente pas une avancée majeure pour les patientes".