AB Science : approbation règlementaire de pays européens pour initier la 3e étape de la phase I/II visant à combiner sa molécule AB8939 avec le venetoclax dans le traitement de la LMA

AB Science SA annonce aujourd'hui l'autorisation de la troisième des quatre étapes de l'étude de phase I/II (AB18001) avec la molécule AB8939 chez les patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) en rechute/réfractaire.

La troisième étape de l'étude a été autorisée en France, Allemagne, Espagne et Grèce.

L'objectif de l'étude de Phase 1 est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) pour différentes étapes de traitement d'AB8939.

- Étape 1 : Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) après 3 jours consécutifs de traitement avec AB8939 seul.
- Étape 2 : Détermination de la DMT après 14 jours consécutifs de traitement avec AB8939 seul.
- Étape 3 : Détermination de la DMT après 14 jours consécutifs de traitement avec AB8939 en combinaison avec le venetoclax.
- Étape 4 : Détermination de la DMT après 14 jours consécutifs de traitement avec AB8939 en combinaison avec le venetoclax et l'azacitidine.

Les deux premières étapes de la phase 1 ont été terminées avec respectivement 28 patients et 13 inclus, et ont permis de déterminer la DMT d'AB8939 après 3 jours consécutifs de traitement (21.3 mg/m2) et après 14 jours consécutifs de traitement (21.3 mg/m2).

La troisième étape consiste à présent à évaluer la dose maximale tolérée après 14 jours consécutifs de traitement par AB8939 en association avec le venetoclax, un traitement de référence dans la LMA.

Le Professeur Olivier Hermine, MD, Président du Comité Scientifique d'AB Science et membre de l'Académie des Sciences a déclaré : "L'autorisation de cette troisième étape est une étape clé pour l'étude de phase I/II avec AB8939 dans le traitement de la LMA. L'association d'AB8939 et de vénétoclax pourrait changer le traitement de référence de la LMA en rechute/réfractaire".

- Rationnel de la combinaison AB8939 + venetoclax

La combinaison AB8939 + venetoclax présente plusieurs intérêts potentiels :

1 - Les deux molécules sont peu toxiques sur le plan hématologique. Cette combinaison pourrait donc représenter une combinaison moins toxique que azacitidine + venetoclax en première ligne de la LMA.

2 - Ces deux molécules agissent sur des cibles différentes et complémentaires dans les cellules cancéreuses, ce qui pourrait avoir un effet additif, voire synergique sur le plan de l'efficacité.

- AB8939 a deux modes d'action :
- Déstabilisation des microtubules : les microtubules sont des structures cellulaires essentielles pour la division cellulaire (mitose). En les déstabilisant, AB8939 empêche les cellules cancéreuses de se diviser correctement, ce qui entraîne leur mort. L'intérêt est que ce type de chimiothérapie est indépendant de la mutation TP53 qui créée le plus de résistance aux chimiothérapies standards.
- Inhibition d'ALDH (aldéhyde déshydrogénase): ALDH est une enzyme présente dans les cellules souches cancéreuses, un sous-type de cellules dans les LMA, particulièrement résistantes aux traitements et responsables des rechutes, car elles peuvent survivre aux chimiothérapies classiques. En inhibant ALDH, AB8939 cible spécifiquement ces cellules souches, réduisant ainsi la résistance au traitement et limitant le risque de rechute.

- Mécanisme d'action de venetoclax : Inhibition de BCL2
- BCL2 est une protéine qui empêche l'apoptose (mort cellulaire programmée) dans les cellules cancéreuses.
- BCL2 est un autre facteur de résistance dans les LMA, car il permet aux cellules cancéreuses de survivre malgré les traitements.
- En bloquant BCL2, venetoclax favorise l'apoptose, rendant les cellules cancéreuses plus vulnérables.

- Il existe un potentiel additif, voire synergique, de la combinaison

En ciblant simultanément ces mécanismes, la combinaison pourrait réduire les chances que les cellules cancéreuses échappent au traitement (résistance).

Cet effet synergique potentiel vient du fait que l'inhibition d'ALDH et de BCL2 pourrait affaiblir les mécanismes de résistance des cellules souches cancéreuses, tandis que la déstabilisation des microtubules empêche la prolifération des cellules. Ensemble, ces actions sont plus puissantes que si chaque molécule était utilisée seule.

3 - Enfin, les LMA sont difficiles à traiter en raison de leur hétérogénéité et des mécanismes de résistance. AB8939 est efficace in vitro et in vivo chez l'animal et génère des réponses chez l'homme chez des patients qui présentent les facteurs de pronostic les plus sombres avec les chimiothérapies standards, à savoir TP53 muté, MECOM et caryotype complexe.