Cellectis : transformation stratégique

Cellectis annonce que son conseil d'administration a approuvé le 11 septembre une transformation stratégique visant à devenir une société d'édition du génome in vivo, se consacrant au développement de traitements aux effets durables dans les maladies chroniques. La transformation stratégique s'appuie sur l'obtention d'une preuve de concept préclinique prometteuse pour ses deux programmes candidats phares, .HEAL-101 et .HEAL-201. .HEAL-101 est un produit candidat d'édition de bases in vivo ciblant APOC3 dans l'hypertriglycéridémie sévère ; .HEAL-201 est un produit candidat d'édition épigénétique in vivo ciblant PCSK9 dans l'hypercholestérolémie sévère.

.HEAL-101

- L'hypertriglycéridémie sévère (sHTG) constitue encore un important besoin médical non satisfait, avec un risque élevé de pancréatite aiguë, à une morbidité cardiovasculaire accrue, et des options thérapeutiques limitées. .HEAL-101 est développé pour les patients atteints de sHTG à haut risque, y compris ceux présentant un taux de triglycérides = 880 mg/dL, ou = 500 mg/dL associé à un antécédent de pancréatite aiguë, soit une population cible estimée entre 1 et 2 millions de patients aux États-Unis et en Europe.

- .HEAL-101 cible le gène humain APOC3, cible bien validée dans la sHTG, au moyen d'un éditeur de bases TALE spécifique de ce gène (" APOC3 TALEB ") formulé dans des nanoparticules lipidiques (LNP).

- Transfecté sous forme d'ARNm dans une lignée cellulaire hépatique, APOC3 TALEB a présenté une forte activité d'édition sur la cible (taux moyen d'édition de base sup. à 70%), qui s'est traduite par une réduction profonde et significative de la sécrétion de la protéine APOC3 (réduction moyenne sup. à 70%). L'analyse par une méthode non biaisée d'identification des sites hors cible à l'échelle du génome a mis en évidence un profil d'édition hautement spécifique.

- Administré par voie intraveineuse dans un modèle murin normolipidémique à foie humanisé, .HEAL-101 a édité avec succès le gène APOC3 humain (édition moyenne sur la cible d'environ 55%) et abaissé les taux plasmatiques d'APOC3 (baisse moyenne d'environ 60%, jusqu'à 70%), avec une diminution des triglycérides circulants (baisse moyenne d'environ 45%, jusqu'à 68% par rapport à la valeur initiale avant traitement). Aucune augmentation significative des ALAT (alanine aminotransférase) hépatiques n'a été observée par rapport au groupe témoin non traité.

- Administré par voie intraveineuse dans un modèle murin transgénique hypertriglycéridémique exprimant le gène APOC3 humain, .HEAL-101 a significativement réduit les taux plasmatiques d'APOC3 (baisse moyenne d'environ 70%) et de triglycérides (baisse moyenne d'environ 76 %) par rapport aux valeurs initiales avant traitement, démontrant l'efficacité de .HEAL-101 dans un modèle pertinent de la maladie.

La Société prévoit d'initier en Chine une étude de phase 1 à l'initiative d'un investigateur (IIT) et de communiquer des données cliniques préliminaires de ce programme au cours du second semestre 2027.

.HEAL-201

- L'hypercholestérolémie sévère demeure un déterminant majeur de la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse : chez de nombreux patients à haut risque, le taux de cholestérol LDL (LDL-C) reste élevé malgré les traitements disponibles. La charge de morbidité est particulièrement lourde chez les patients jeunes à haut risque porteurs de formes génétiques sévères d'hypercholestérolémie et chez ceux présentant une maladie cardiovasculaire précoce, soit une population estimée entre 1 et 2 millions de patients aux États-Unis et en Europe. .HEAL-201 est développé pour répondre aux besoins de ces populations à haut risque.

- .HEAL-201 cible le gène humain PCSK9, cible bien validée dans l'hypercholestérolémie sévère, au moyen d'un modulateur épigénétique TALE dirigé contre son promoteur de PCSK9 (PCSK9 TALEM) et formulé dans des nanoparticules lipidiques (LNP) pour traiter l'hypercholestorémie sévère.

- Transfecté sous forme d'ARNm dans une lignée cellulaire hépatique, PCSK9 TALEM a présenté une forte activité d'édition épigénomique sur la cible (taux moyen sup. à 90%). Cette édition épigénomique entraîne une baisse stable, profonde et significative des transcrits de PCSK9 et de la sécrétion de PCSK9, sans mise en évidence de modulation hors cible détectable, au niveau des gènes et des protéines.

- L'administration par voie intraveineuse de nanoparticules lipidiques encapsulant l'ARNm codant PCSK9 TALEM dans un modèle murin à foie humanisé a réduit avec succès les taux plasmatiques de PCSK9 (réduction moyenne sup. à 90%).

La Société prévoit d'initier en Chine une étude de phase 1 à l'initiative d'un investigateur (IIT) et de communiquer des données cliniques préliminaires de ce programme au cours du premier semestre 2028.

Les compétences clés de Cellectis couvrent l'édition par nucléase, l'édition de bases, l'édition épigénétique et la régulation transcriptionnelle. Là où la plupart des acteurs du secteur s'appuient sur une seule modalité, l'arsenal technologique bâti par Cellectis depuis plus de vingt-cinq ans lui permet d'aborder un large éventail de cibles thérapeutiques en combinant plusieurs approches.

Lasmé-cel et éti-cel

En 2026, malgré la conviction continue dans le potentiel des thérapies CAR-T allogéniques et le fort intérêt des cliniciens pour lasmé-cel et éti-cel, l'environnement clinique et commercial de la LAL-B et des LNH a évolué de manière significative, indique le groupe. Les progrès continus des protocoles de première ligne, qui se sont récemment accélérés, ont fait reculer les taux de rechute et réduit d'autant le nombre de patients qui rechutent vers les lignes de traitement ultérieures. Dans le même temps, l'essor rapide des anticorps bispécifiques et des approches CAR-T in vivo a avivé la concurrence en deuxième et troisième lignes. Ensemble, ces évolutions réduisent la population de patients éligibles à lasmé-cel et éti-cel : le recrutement de patients s'en trouve ralenti, le développement s'annonce potentiellement plus long et plus coûteux, et la perspective d'un éventuel enregistrement s'éloigne. "Nous estimons que ces tendances devraient se poursuivre et restreindre davantage le potentiel commercial de ces deux produits candidats", ajoute le groupe.

À l'issue d'une analyse approfondie de l'évolution du paysage thérapeutique et d'une revue stratégique, la Société a conclu que ses ressources financières et opérationnelles seraient le mieux employées à concentrer ses efforts sur ses programmes d'édition du génome in vivo les plus prometteurs et à en accélérer le développement. Cellectis mettra donc un terme au développement de lasmé-cel et éti-cel tout en recherchant des opportunités de partenariat stratégiques afin de maximiser leur valeur.

Rationalisation opérationnelle

La Société adaptera son organisation et ses ressources afin de concentrer ses efforts sur ses programmes d'édition du génome in vivo et de soutenir ses partenariats existants dans le domaine des thérapies cellulaires avec AstraZeneca, Allogene, Servier et Iovance. Ces mesures ont pour objectif de prolonger l'horizon de trésorerie de la Société jusqu'au second semestre 2028, lui apportant la flexibilité financière nécessaire pour faire franchir à ses programmes d'édition du génome in vivo des étapes-clés de développement.