Après l'obésité, la pharma cherche son prochain méga-blockbuster dans le sommeil

(Zonebourse.com) - Les orexines, futurs méga-blockbusters de la neurologie ? Après les GLP-1 dans l'obésité, l'industrie pharmaceutique pourrait tenir une nouvelle classe de médicaments capable de transformer un marché longtemps resté de niche.

Les agonistes de l'orexine, encore inconnus du grand public, commencent à susciter un intérêt croissant chez les grands laboratoires et à Wall Street, au point que Morgan Stanley estime que le marché pourrait atteindre environ 16 milliards de dollars à l'horizon 2035 dans les seules indications de narcolepsie et d'hypersomnie idiopathique, un trouble caractérisé par une somnolence excessive malgré un temps de sommeil normal ou prolongé. Le potentiel serait sensiblement supérieur si ces traitements parvenaient ensuite à s'étendre à d'autres troubles liés à la vigilance, à la fatigue ou à l'attention.

De quoi parle-t-on ?

L'orexine est une molécule produite dans une petite région du cerveau, l'hypothalamus, qui joue en quelque sorte le rôle d'interrupteur de l'éveil. Elle aide le cerveau à rester éveillé et attentif en fonction notamment de l'heure de la journée, du besoin de sommeil ou encore de l'état émotionnel.

Chez les patients atteints de narcolepsie de type 1, ce système fonctionne mal car les patients ont perdu l'essentiel des neurones qui produisent l'orexine. Jusqu'à présent, les traitements reposaient surtout sur des stimulants ou d'autres médicaments destinés à réduire la somnolence et les autres symptômes. Les agonistes de l'orexine cherchent au contraire à s'attaquer plus directement au problème en reproduisant le signal normalement envoyé par l'orexine dans le cerveau.

Takeda ouvre la voie commerciale aux orexines

Cette approche vient de franchir une étape importante en août avec l'autorisation par la FDA d'Orzeyful, ou oveporexton, développé par le japonais Takeda et premier médicament de cette nouvelle classe approuvé contre la narcolepsie de type 1.

Orzeyful pourrait commencer à bouleverser un marché qui est déjà loin d'être insignifiant, puisque les traitements du sommeil de Jazz Pharmaceuticals ont généré plus de 2 milliards de dollars de revenus l'an dernier, Wakix a rapporté 868,5 MUSD à Harmony Biosciences, tandis qu'Alkermes prévoit désormais entre 350 et 370 MUSD de ventes annuelles pour Lumryz.

Contrairement à ces traitements historiques, Orzeyful cherche donc à réactiver le signal d'éveil qui manque aux patients. Cette approche pourrait permettre d'agir simultanément sur la somnolence pendant la journée, les épisodes de perte brutale de tonus musculaire caractéristiques de certains patients, mais aussi certains troubles du sommeil pendant la nuit. Jefferies estime ainsi que le médicament pourrait atteindre 1,8 MdUSD de ventes maximales ajustées du risque en captant progressivement 35% des patients diagnostiqués.

L'orexine pourrait dépasser largement le marché du sommeil

Le véritable enjeu économique se situe toutefois au-delà de cette première indication. Morgan Stanley estime que près de 350 000 personnes aux Etats-Unis et plus de 3 millions dans le monde souffrent de narcolepsie ou d'hypersomnie idiopathique, alors que seulement la moitié environ seraient aujourd'hui diagnostiquées. Des traitements plus efficaces pourraient donc déjà agrandir le marché en incitant davantage de patients à consulter et en améliorant le diagnostic, avant même d'envisager de nouvelles maladies.

C'est surtout à ce niveau que le parallèle avec les GLP-1 devient intéressant. Ces derniers ont d'abord été développés contre le diabète avant de conquérir l'obésité puis d'être étudiés dans de nombreuses autres pathologies. Pour les orexines, la première extension logique concerne la narcolepsie de type 2, où les patients présentent également une forte somnolence mais ne manquent généralement pas d'orexine, ainsi que l'hypersomnie idiopathique.

Les laboratoires explorent déjà des marchés plus éloignés du sommeil, comme le TDAH ou la fatigue associée à des maladies neurodégénératives telles que Parkinson ou la sclérose en plaques. L'orexine semble également intervenir dans des mécanismes liés à l'humeur, au métabolisme et à certaines fonctions cognitives, ce qui pourrait théoriquement ouvrir un champ beaucoup plus large.

La course au futur "best-in-class" ne fait que commencer

Les mouvements des laboratoires montrent que ce potentiel commence déjà à être valorisé. Eli Lilly a déboursé 6,3 milliards de dollars pour acquérir Centessa Pharmaceuticals, dont le cleminorexton vise à traiter avec une même molécule les deux formes de narcolepsie et l'hypersomnie idiopathique. L'un des objectifs est notamment de faire mieux qu'Orzeyful sur un critère très concret : ce dernier nécessite deux prises par jour. Un médicament capable de maintenir ses effets toute la journée avec une seule prise pourrait disposer d'un avantage commercial important.

Alkermes possède de son côté l'un des programmes les plus avancés, avec alixorexton déjà entré en phase 3 dans les narcolepsies de type 1 et de type 2, tout en restant également développé dans l'hypersomnie idiopathique. Le groupe explore en parallèle des indications plus larges avec ALKS 7290 dans le TDAH et ALKS 4510 contre la fatigue associée à certaines maladies neurodégénératives, notamment Parkinson et la sclérose en plaques.

Harmony Biosciences travaille également sur BP-205, dont les premières données de phase 1 montrent un profil de tolérance favorable et une durée d'action potentiellement compatible avec une prise quotidienne, tandis qu'Eisai et Lundbeck complètent une course encore relativement peu encombrée.

Le pari des orexines reste encore à confirmer

Bien que la comparaison avec les GLP-1 soit séduisante, elle reste à ce stade prématurée. Le principe fonctionne désormais de manière convaincante dans la narcolepsie de type 1, ce qui est assez logique puisque ces patients manquent précisément d'orexine.

La capacité de ces médicaments à devenir de véritables méga-blockbusters, à l'image des GLP-1, dépendra surtout de leur efficacité chez des personnes qui ne présentent pas de déficit en orexine. Il faudra notamment démontrer qu'il est possible de renforcer ce signal d'éveil tout au long de la journée sans perturber le sommeil nocturne ni provoquer d'effets secondaires importants. Une telle validation ouvrirait alors la voie au traitement de la narcolepsie de type 2 et, potentiellement, d'autres troubles liés à la vigilance, à la fatigue ou à l'attention (TDAH).

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source : AOF