AB Science fait le point sur le programme microtubule AB8939

AB Science SA fait aujourd'hui le point sur le programme microtubule AB8939 et en particulier sur la capacité d'AB8939 à générer une réponse sur le réarrangement du gène MECOM.
AB8939 est un nouveau déstabilisateur de microtubules actuellement évalué dans un essai clinique de phase 1 (étude AB18001, NCT05211570) chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) réfractaire et en rechute.

L'essai clinique de phase 1 d'AB8939 a terminé sa première étape, consistant à déterminer la dose maximale tolérée après 3 jours consécutifs de traitement avec AB8939, et a été autorisé à passer à l'étape suivante, consistant à déterminer la dose maximale tolérée après 14 jours consécutifs de traitement avec AB8939.

L'essai clinique de phase 1 continue à déterminer la dose maximale tolérée et l'étude en est maintenant au dernier cycle de l'évaluation de 14 jours.

La prochaine étape consistera à déterminer la dose maximale tolérée dans la combinaison de d'AB8939 avec Vidaza(R) (azacitidine).

AB Science a précédemment rapporté un cas de réponse complète de la moelle osseuse chez un patient atteint de LMA en échec à un traitement antérieur par azacitidine et présentant un réarrangement du gène MECOM, qui consiste en des aberrations chromosomiques de l'oncogène EVI1, conduisant à l'un des plus mauvais pronostics dans la LMA et associé à une absence de réponse et à une résistance à la chimiothérapie conventionnelle.

Signal d'activité

De nouvelles données confirment l'existence d'un signal d'activité contre MECOM, AB8939 générant une réponse complète en association avec Vidaza, comme le montre un effet synergique dans un modèle de souris xénogreffe dérivée de patients (PDX) portant le réarrangement du gene MECOM. Les PDX sont des lignées cellulaires provenant de patients qui sont greffées sur des souris immunodéficientes afin de reproduire le plus fidèlement possible la maladie humaine.

AB8939 a permis d'obtenir une réponse de 50 % lorsqu'il était utilisé en monothérapie sur des lignées cellulaires MECOM ex vivo dans un milieu non clinique.
Dans l'essai de phase 1, 4 patients étaient porteurs du réarrangement du gène MECOM et 50 % d'entre eux ont répondu à AB8939 lorsqu'il était utilisé en monothérapie.
Jusqu'à présent, en phase 1, AB8939 n'a montré aucune toxicité sur la moelle osseuse, évitant ainsi les neutropénies sévères. Cela renforce la possibilité d'utiliser le médicament pour un traitement à long terme.

L'ensemble de ces données confirme l'opportunité de développer AB8939 en essai clinique de phase 2 dans le MECOM en monothérapie ou en association avec Vidaza.

L'avantage est qu'une petite étude pourrait être suffisante pour satisfaire les conditions de la FDA concernant un enregistrement accéléré.

Le Professeur Olivier Hermine, Président du Comité Scientifique d'AB Science, membre de l'Académie des Sciences et Chef du Service d'Hématologie de l'Hôpital Necker a commenté : "AB8939 peut être développé chez les autres patients souffrant de LMA, mais le gène MECOM représente une réelle opportunité d'utiliser la voie d'enregistrement accélérée, car il n'y a pas de traitement, les patients ne répondant pas aux thérapies existantes et la survie est généralement inférieure à 6 mois. Une phase 2 avec un échantillon limité, non contrôlé, et montrant un taux de réponse de 30 % au troisième mois, avec un potentiel de survie à 6 mois, serait probablement suffisamment probant pour une demande d'enregistrement accéléré. Ce point sera discuté avec la FDA lors des prochaines étapes réglementaires. Cette étude pourrait être mise en oeuvre en 2025. En outre, le gène MECOM s'étend au-delà de la LMA et est présent dans la myélodysplasie à haut risque (MDS) et le cancer de l'ovaire".

Deux brevets ont été déposés pour protéger AB8939 dans la LMA, l'un sur la composition de matière (accordé) et l'autre sur l'utilisation d'AB8939 dans les cancers présentant un réarrangement du gène MECOM (en cours), avec une protection jusqu'en 2036 et 2044 respectivement.